幽门螺杆菌萎缩性胃炎

        幽门螺杆菌萎缩性胃炎（Helicobacter pylori-induced Atrophic Gastritis） 是由幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染引起的慢性胃黏膜炎症，伴随胃腺体进行性减少或消失及肠上皮化生，属于慢性胃炎的一种特殊类型。主要病理特征包括：以淋巴细胞和浆细胞为主的慢性炎症细胞在固有层浸润、胃腺体进行性萎缩与丢失、胃黏膜上皮细胞凋亡增加，并可伴有纤维组织增生。部分病例进一步发展为肠上皮化生或异型增生。该病是胃癌的重要癌前病变，其发生与幽门螺杆菌长期定植、宿主免疫反应及环境因素相互作用密切相关。

        发病机制：

        1. 细菌定植与黏附：幽门螺杆菌通过鞭毛运动穿透胃黏液层，借助黏附素（如BabA、SabA）与胃上皮细胞（如胃窦部上皮细胞）的Lewis抗原等受体特异性结合，抵抗胃蠕动清除，实现长期定植；

        2. 免疫逃避与持续感染：幽门螺杆菌分泌尿素酶分解尿素产生氨，形成“氨云”中和胃酸，保护菌体免受酸性环境杀伤；通过脂多糖（LPS）结构修饰（如O抗原缺失）降低免疫原性，逃避Toll样受体（TLRs）识别；抑制吞噬细胞活性及抗原呈递，导致Th1型免疫应答优势但无法清除感染；

        3. 毒素与酶介导的黏膜损伤：空泡毒素（VacA）：诱导胃上皮细胞空泡化及凋亡，破坏黏膜屏障完整性；细胞毒素相关基因A（CagA）：通过IV型分泌系统注入宿主细胞，干扰多种细胞信号通路（如MAPK、NF-κB等），促进炎症因子释放、上皮细胞增殖异常及细胞骨架重排，被称为‘分子注射器’；蛋白酶和磷脂酶：降解黏液层磷脂和黏蛋白，加剧黏膜防御功能丧失；

        4. 慢性炎症与萎缩机制：持续感染激活NF-κB通路，促使上皮细胞和免疫细胞释放IL-8、TNF-α、IL-1β等促炎因子，招募中性粒细胞和单核细胞浸润，引发慢性活动性胃炎； 持续的炎症微环境与多种细胞因子（如IL-1β、TNF-α）的作用，长期炎症导致胃腺体主细胞和壁细胞凋亡，胃酸及内因子分泌减少，伴发萎缩和肠上皮化生；自身免疫反应：部分菌株抗原（如H⁺/K⁺ ATP酶）模拟宿主蛋白，引发交叉免疫反应，加速壁细胞破坏。

        临床分类：

        1. 非萎缩性幽门螺杆菌胃炎：早期阶段，以胃窦为主的活动性炎症，腺体结构完整，表现为上腹痛、腹胀、反酸等非特异性症状；

        2. 萎缩性胃炎（无肠化生）：胃腺体数量减少，黏膜变薄，胃酸分泌功能部分丧失，可能伴有贫血或消化不良；

        3. 萎缩性胃炎伴肠上皮化生：胃黏膜出现杯状细胞和吸收细胞等肠型上皮，分为完全型（小肠化生）和不完全型（结肠化生），后者癌变风险显著升高。

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        相较于其它幽门螺杆菌株，HP SS1菌株在小鼠体内传代驯化后，在小鼠胃部有较好的定植能力。但幽门螺杆菌在小鼠体内短期难以发展成严重的萎缩性胃炎，因此需要在多种化学诱导剂+幽门螺杆菌共同作用下，以建立稳定的小鼠萎缩性胃炎模型。

        采用复合方式建立小鼠萎缩性胃炎模型，预处理：持续数周给予MNNG溶液、乙醇和高温高盐饮水，期间伴以饥饱失常等方式进行处理；接种感染：在持续预处理数周后，分多次灌胃接种幽门螺杆菌；后续处理：继续按照预处理方式持续十周以上，期间取样进行模型验证（胃幽门螺杆菌CFU、病理分析）。在模型验证后，继续观察并定期取样检测。

        特别说明：动物感染后必须在ABSL-2动物病原微生物实验室中饲养，幽门螺杆菌必须在BSL-2生物安全实验室中培养扩增。  

动物模型

1.  持续临床观察；

2.  幽门螺杆菌CFU；

3.  病理分析；

4.  炎症因子等；

5.  其它可选指标，尿素酶定性判断等。

评价指标

图1. 胃匀浆液尿素酶测试结果

图2. 胃幽门组织病理分析（轻度萎缩、中度萎缩、明显萎缩）