甲真菌病

        甲真菌病（Onychomycosis），俗称“灰指甲”或“甲癣”，是由皮肤癣菌、酵母菌或霉菌感染甲器引起的慢性真菌病，属于皮肤附属器真菌感染范畴。其主要病理特征包括：甲板角质层的过度增生与结构破坏、甲床及甲母质的炎性浸润，以及甲下角蛋白碎屑的积累。该病主要通过直接或间接接触传播，在潮湿密闭环境或局部微循环障碍者中易感。，常继发于甲外伤、免疫抑制或周围皮肤真菌感染（如足癣）。

        发病机制可分为以下几个阶段：

        真菌定植与侵入，病原真菌通过孢子或菌丝结构黏附于甲板表面的角蛋白，通过细胞壁表面的粘附素蛋白及疏水性成分（如几丁质、β-葡聚糖）实现初步附着。甲板微小的裂隙或创伤可为真菌提供侵入途径；

        酶介导的甲结构降解，真菌分泌角蛋白酶（keratinase）、弹性蛋白酶及多种蛋白水解酶，分解甲板中的硬角蛋白及甲床基质，破坏甲单位的物理完整性，导致甲板浑浊、增厚或脆裂。

        免疫逃避与生物膜形成，真菌通过细胞壁多糖（如甘露聚糖）遮蔽病原相关分子模式（PAMPs），逃避宿主天然免疫识别；部分菌株可形成生物膜结构，增强其对甲板微环境的适应性和抗药性。

        炎症反应与甲单位重塑，感染激活局部免疫反应，通过Toll样受体（TLR2/TLR4）和C型凝集素受体（如Dectin-1）信号通路促使角质细胞释放IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子，引发淋巴细胞与巨噬细胞浸润，导致甲周红肿、甲板脱离或甲床过度角化。

        根据临床形态与感染部位可分为：

        远端侧位甲下型（DLSO），最常见类型，真菌从甲床远端或侧缘侵入，导致甲板浑浊、增厚、甲下碎屑堆积；

        近端甲下型（PSO），感染始于甲母质近端，表现为甲根部位白斑或甲板脱离，多见于免疫抑制患者；

        白色表浅型（SWO），真菌直接侵入甲板表层，形成白色斑点或条纹，甲板表面粗糙但厚度基本正常；

        全甲毁损型（TDO），全程甲板受累，严重增厚、变形或部分缺失，多为长期未治或反复感染所致；

        念珠菌性甲沟炎伴甲感染，常由念珠菌属引起，表现为甲周红肿、疼痛，甲板呈绿色或褐色改变。

        主要病原体包括：

        皮肤癣菌，占感染病例的60-70%，主要为红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）和须癣毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes），其分泌的角蛋白酶及硫氧还蛋白还原酶（TRR1）可增强对甲角蛋白的分解能力；

        酵母菌，以白色念珠菌（Candida albicans）为主，多见于甲沟炎继发感染，通过菌丝相转换和分泌天冬氨酸蛋白酶（SAP）及磷脂酶增强侵袭性；

        霉菌，如镰刀菌属（Fusarium）、曲霉属（Aspergillus）等，常见于热带地区或免疫功能低下患者，其菌丝结构可深部穿透甲板。

        甲真菌病具有病程迁延、易复发的特点，需结合病原学检查（如KOH镜检、真菌培养或分子检测）明确病原类型，并根据感染程度及病原种类选择局部或系统性抗真菌治疗。

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        常用兔和豚鼠构建癣菌感染模型，采用红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）感染兔构建甲真菌病模型，在感染开始前一段时间内持续多频次注射免疫抑制剂。兔麻醉后甲周部位脱毛，用砂纸打磨后接种感染菌悬液，或者直接于近甲端（脚趾皮肤和甲连接处）注射菌悬液进行接种感染，模型建立后设置多个时间节点采样检测癣菌定植情况。

        特别说明：动物感染后必须在ABSL-2动物病原微生物实验室中饲养，毛癣菌必须在BSL-2生物安全实验室中培养扩增。  

动物模型

1.  甲外观持续观察记录；

2.  癣菌CFU；

3.  甲的病理分析；

4.  炎症因子等；

5.  其它可选指标。

评价指标

图1. 兔甲真菌病模型建立