支气管扩张

        支气管扩张（Bronchiectasis）是一种以一支或多支支气管不可逆的异常、持久性扩张为特征的慢性呼吸道疾病，本质是由感染启动并由慢性细菌感染与过度中性粒细胞炎症共同驱动的气道结构性破坏性疾病。其核心病理基础是“感染-炎症-组织破坏”的恶性循环。慢性或反复的细菌感染既是该病的主要后果，也是驱动其进展的关键因素。支气管扩张的病理改变是支气管壁结构广泛破坏的结果，主要包括气道结构损伤：支气管弹性组织及软骨破坏，肌层萎缩或断裂，导致气道失去支撑而永久性扩张；纤毛清除系统功能障碍：黏膜上皮的纤毛细胞广泛损伤、脱落，黏液-纤毛清除（Mucociliary clearance）功能严重受损，造成分泌物滞留；慢性炎症浸润：管壁及周围组织中有大量以中性粒细胞为主的炎症细胞（如淋巴细胞、巨噬细胞）浸润；黏液分泌亢进：杯状细胞显著增生、化生，黏液腺肥大，导致大量脓痰产生。

        发病机制主要是感染与炎症的恶性循环，支气管扩张的发病机制可视为一个自我延续的恶性循环，其核心环节与细菌性支气管炎密切相关：

        初始损伤与防御机制缺陷（诱因）：通常始于一次严重的下呼吸道感染（如肺炎、百日咳、结核）、先天性缺陷（如原发性纤毛运动障碍PCD、囊性纤维化CF）或免疫功能障碍，导致气道黏膜和清除机制的原发性损伤；

        细菌定植与生物被膜形成：受损的气道为细菌（如铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌）提供了定植的微环境。细菌通过菌毛、黏附素等结构附着于受损上皮。铜绿假单胞菌等病原体可形成生物被膜（Biofilm），使其能够逃避机体免疫防御和抗生素的作用，导致慢性持续性感染；

        持续的炎症介质释放与组织破坏：定植的细菌及其产物（如脂多糖LPS、弹性蛋白酶）持续激活上皮细胞和免疫细胞上的Toll样受体（TLRs）。触发强大的炎症级联反应，释放大量促炎细胞因子（如IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-6）和趋化因子，招募并激活大量中性粒细胞至气道。活化的中性粒细胞释放弹性蛋白酶（Neutrophil Elastase）、组织蛋白酶G、活性氧（ROS） 等物质。这些物质在试图清除细菌的同时，也直接降解气道的弹性蛋白、胶原蛋白和软骨，从而直接导致支气管壁的结构破坏和扩张；

        黏液滞留与反复感染：结构破坏和炎症导致纤毛功能进一步丧失，加之脓性分泌物增多，造成黏液栓形成和气道的机械性梗阻。滞留的分泌物成为细菌的完美培养基，导致反复或慢性细菌感染，从而再次加剧炎症，使整个恶性循环持续进行。

        支气管扩张通常根据其潜在病因进行分类：

        继发性支气管扩张：最常见，继发于已知的疾病或事件，如：既往严重感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、免疫缺陷病、结缔组织病、过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）等；

        特发性支气管扩张：经过全面检查仍无法明确病因。

        主要相关致病菌，支气管扩张患者气道中分离出的细菌与疾病严重程度和预后密切相关，常见菌群包括：

        铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）：是疾病严重和预后不良的标志。其强大的生物被膜形成能力和毒素分泌（如弹性蛋白酶、绿脓菌素）使其极难清除，并持续驱动剧烈的中性粒细胞性炎症和组织破坏；

        流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）：尤其是无荚膜的非典型菌株（NTHi），是轻中度支气管扩张中最常见的定植菌。通过黏附素介导定植，并诱发慢性炎症；

        肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus） 及莫拉克斯氏菌（Moraxella catarrhalis） 也常见于急性加重期。

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        支气管扩张是一种慢性、不可逆的呼吸道疾病，其特征是支气管的异常、永久性扩张。构建动物模型的核心思路是：“损伤 + 持续感染/炎症”，模拟人类疾病中的“恶性循环”理论（感染导致炎症，炎症破坏气道结构，被破坏的气道更易发生感染）。

        采用弹性蛋白酶预处理+重复铜绿假单胞菌滴鼻感染的方式建立支气管扩张症模型。第一阶段，大鼠通过滴鼻方式滴入弹性蛋白酶破坏气道结构，创造易于细菌定植的环境；第二阶段，建立慢性感染（模拟慢性定植与炎症），在受损的气道中引入病原体，建立持续感染和炎症。使用铜绿假单胞菌（黏液型菌株）多频次长周期的持续感染小鼠，通常数周。在模型建立后，随机处死小鼠检查肺部细菌CFU、肺组织病理学分析、以及Micro-CT检查等验证模型是否建立成功。

        特别说明：动物感染后必须在ABSL-2动物病原微生物实验室中饲养，非结核分枝杆菌必须在BSL-2生物安全实验室中培养扩增。  

动物模型

1.  体重和状态等临床指标；

2.  肺组织细菌CFU；

3.  病理分析；

4.  支气管肺泡灌洗液（BALF）分析；

5.  其它可选指标，如Micro-CT等。

评价指标

图1. 小鼠肺部CT三维重建图（左正常，右感染）

图2. 小鼠肺部CT图（左正常，右感染）

图3. 肺组织铜绿假单胞菌载量

图4. 肺组织匀浆TNF-α表达水平

图5. 肺组织匀浆IL-6表达水平