脓毒症

        脓毒症（Sepsis），是由细菌通过局部感染灶侵入血液循环并大量繁殖，进而扩散至全身器官及组织所引起的严重感染性疾病。其核心病理特征包括：全身性炎症反应综合征（SIRS）、微循环障碍、凝血功能异常，进而导致多器官功能障碍综合征（MODS）。此类感染多继发于创伤、手术、免疫功能抑制或局部感染控制不力，常见于医院内感染或社区获得性感染中的危重症患者。该病起病急骤、进展迅猛，需依靠血培养、炎症标志物（如降钙素原PCT、C反应蛋白）及分子诊断（如PCR）明确病原。治疗需结合感染源控制、抗菌药物及器官功能支持，重症患者常需应用糖皮质激素及免疫调节剂。

        发病机制可分为以下几个阶段：

        1. 细菌侵入与定植，病原菌通过破损的皮肤黏膜、呼吸道、泌尿生殖道等途径侵入宿主，借助菌毛、荚膜多糖或表面黏附素（如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus） 的纤维蛋白原结合蛋白）附着于宿主细胞，并利用毒力因子（如内毒素或外毒素）突破局部防御屏障进入血液循环；

        2. 血流播散与免疫激活，细菌在血液中大量增殖并释放病原相关分子模式（PAMPs），如脂多糖（LPS）、肽聚糖等，通过激活宿主免疫细胞表面的Toll样受体（TLR4/TLR2）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs），触发NF-κB信号通路，导致大量促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）释放，引发“细胞因子风暴”；

        3. 内皮损伤与微循环障碍，炎症因子导致血管内皮细胞活化及通透性增加，促使白细胞黏附及血小板聚集，形成微血栓。同时，细菌毒素（如革兰阴性菌的内毒素）可激活补体系统和凝血，引发弥散性血管内凝血（DIC），进一步造成组织缺血缺氧；

        4. 器官功能障碍与免疫麻痹，持续炎症反应导致氧化应激及细胞凋亡，引起心、肺、肾等重要器官功能衰竭。后期可能进入免疫抑制状态（或称“脓毒症相关的免疫麻痹”），表现为单核细胞HLA-DR表达下调及促炎因子减少，增加继发感染风险。

        根据临床进程与感染来源可分为：

        1. 菌血症（Bacteremia）：细菌短暂入血但未引起显著全身反应，常见于拔牙或导尿等操作后；

        2. 脓毒症（Sepsis）：指由感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。新版（Sepsis-3）诊断标准强调由感染导致的SOFA（序贯器官衰竭评估）评分急速提高≥2分；

        3. 严重败血症（Severe Sepsis）：合并器官功能障碍（如少尿、意识模糊、低氧血症）；

        4. 脓毒性休克（Septic Shock）：在脓毒症基础上出现顽固性低血压，需血管活性药物维持灌注，且血清乳酸水平升高；

        5. 血行播散性感染灶（Hematogenous metastatic foci）：细菌通过血行播散形成远端脓肿（如肺脓肿、肝脓肿、感染性心内膜炎）。

        主要病原体包括：

        1. 革兰阳性菌：如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）分泌中毒性休克综合征毒素-1（TSST-1），链球菌（Streptococcus spp.）产生溶血素和M蛋白，均可增强免疫逃逸能力；

        2. 革兰阴性菌：如大肠埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）凭借LPS激活强烈炎症反应，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）通过弹性蛋白酶破坏组织屏障；

        3. 厌氧菌及耐药菌：如艰难梭菌（Clostridium difficile）产生肠毒素导致伪膜性肠炎，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）借助生物膜形成耐受机制。

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        常用小鼠、大鼠等啮齿类动物，以及兔、猪等构建脓毒症模型，小鼠遗传稳定价格便宜常作为脓毒症首选动物模型。腹腔注射（i.p.）是建立全身性系统性感染最经典、最简便的途径，细菌可迅速通过腹膜吸收进入血液循环。

        经预实验研究存活率来确定感染剂量，小鼠麻醉后经腹腔注射菌悬液建立感染模型。

        特别说明：动物感染后必须在ABSL-2动物病原微生物实验室中饲养，细菌必须在BSL-2生物安全实验室中培养扩增。  

动物模型

1.  依据相应的评分标准，持续记录评分；

2.  存活率；

3.  细菌CFU；

4.  炎症因子等；

5.  其它可选指标。

评价指标

图3. 各脏器细菌计数

[1] Zhang K,Du Y,Si Z, et al. Enantiomeric glycosylated cationic block co-beta-peptides eradicate Staphylococcus aureus biofilms and antibiotic-tolerant persisters. Nat Commun. 2019;10 (1):4792.（团队核心技术人员发表文献）

[2] Si Z,Lim HW,Tay MYF, et al. A Glycosylated Cationic Block Poly(β-peptide) Reverses Intrinsic Antibiotic Resistance in All ESKAPE Gram-Negative Bacteria. Angew Chem Int Ed Engl. 2020;59 (17):6819-6826.（团队核心技术人员发表文献）

[3] Zhou Q,Li K,Wang K, et al. Fluoroamphiphilic polymers exterminate multidrug-resistant Gram-negative ESKAPE pathogens while attenuating drug resistance. Sci Adv. 2024;10 (35):eadp6604.（团队核心技术人员发表文献）

参考文献

图2. 存活率统计/细菌计数

图1. 腹腔注射接种感染